Mbola olana goavana eo amin'ny fahasalamam-bahoaka maneran-tany ny aretina entin'ny mokaNy fitomboan'ny fanoheran'ireo mpitondra aretina, toy ny Culex pipiens pallens, amin'ireo fanafody famonoana bibikely nentim-paharazana dia vao mainka mampitombo ity olana ity. Ato amin'ity fandalinana ity, andiana hybride thiophene-isoquinolinone vaovao no noforonina, namboarina ary nodinihina ho mety ho fanafody famonoana bibikely. Anisan'ireo akora namboarina, ny derivatives 5f, 6, ary 7 dia naneho hetsika famonoana bibikely manan-danja amin'ny larva Culex pipiens pallens miaraka amin'ny sandan'ny LC₅₀ 0.3, 0.1, ary 1.85 μg/mL. Tsara homarihina fa ireo derivatives thiophene-isoquinolinone roa ambin'ny folo rehetra dia naneho poizina avo kokoa noho ny chlorpyrifos (LC₅₀ = 293.8 μg/mL), izay manamafy ny poizina ambony kokoa amin'ireo akora ireo. Mahaliana fa ny akora simika 1a (thiophene semiester) no naneho ny heriny ambony indrindra (LC₅₀ = 0.004 μg/mL), ary na dia mbola tsy nohatsaraina tanteraka aza, dia mbola nihoatra ny an'ny akora farany rehetra ny heriny. Ny fanadihadiana biolojika momba ny mekanisma dia naneho soritr'aretina mahery vaika amin'ny neurotoxicity, izay manondro ny tsy fahatomombanan'ny fiasan'ny cholinergika. Ny fampifanarahana molekiola sy ny simulation molekiola momba ny dinamika dia nanamafy izany fandinihana izany, izay naneho fifandraisana manokana matanjaka amin'ny acetylcholinesterase (AChE) sy ny receptor acetylcholine nicotinic (nAChR), izay manondro ny mety ho mekanika roa sosona. Ny kajy ny teoria momba ny fiasan'ny density (DFT) dia nanamafy bebe kokoa ny toetra elektronika tsara sy ny fihetsiky ny akora mavitrika. Ny fahasamihafan'ny rafitra sy ny heriny avo lenta amin'ity andian-javatra ity dia mety hampihena ny mety hisian'ny fanoherana miampita ary hanamora ny paikady fitantanana ny fanoherana amin'ny alàlan'ny fihodinana na ny fitambaran'ny akora. Amin'ny ankapobeny, ireo valiny ireo dia manondro fa ny hybride thiophene-isoquinolinone dia safidy mampanantena ho an'ny fampandrosoana ny larvicides taranaka manaraka izay mikendry ny lalan'ny neurophysiolojika amin'ny bibikely.
Anisan'ny mpitondra aretina mifindra mahomby indrindra ny moka, mampiely karazana mikraoba mampidi-doza isan-karazany ary mampidi-doza ho an'ny fahasalamam-bahoaka manerantany. Ny karazana toy ny Culex pipiens, Aedes aegypti, ary Anopheles gambiae dia fantatra manokana amin'ny famindrana viriosy, bakteria ary katsentsitra, izay miteraka aretina an-tapitrisany sy fahafatesana maro isan-taona. Ohatra, ny Culex pipiens dia mpitondra lehibe ny arbovirus toy ny viriosy West Nile sy ny viriosy St. Louis encephalitis, ary koa ny aretina katsentsitra toy ny tazomoka vorona. Ny fikarohana vao haingana koa dia naneho fa ny Culex pipiens dia mitana anjara toerana lehibe amin'ny mpitondra sy ny famindrana ny bakteria manimba toy ny Bacillus cereus sy Staphylococcus warwickii, izay mandoto ny sakafo ary mampitombo ny olana ara-pahasalamana. Ny fahafahan'ny moka mifanaraka amin'ny toe-javatra, ny fahavelomana ary ny fanoherany ny fomba fanaraha-maso dia mahatonga azy ireo ho sarotra fehezina ary mampidi-doza maharitra.
Fitaovana fototra amin'ny fanaraha-maso ny moka ny fanafody famonoana bibikely simika, indrindra mandritra ny fihanaky ny aretina entin'ny moka. Karazana fanafody famonoana bibikely isan-karazany, anisan'izany ny pyrethroids, organophosphates, ary carbamates, no ampiasaina betsaka mba hampihenana ny isan'ny moka sy ny fifindran'ny aretina. Na izany aza, ny fampiasana ireo simika ireo miely patrana sy maharitra dia nitarika olana lehibe momba ny tontolo iainana sy ny fahasalamam-bahoaka, anisan'izany ny fikorontanan'ny tontolo iainana, ny fiantraikany ratsy amin'ny karazana tsy lasibatra, ary ny fivoarana haingana amin'ny fanoheran'ny moka ny fanafody famonoana bibikely.11, 12, 13, 14Mampihena be ny fahombiazan'ny fanafody famonoana bibikely nentim-paharazana maro io fanoherana io, izay manasongadina ny filàna maika vahaolana simika manavao miaraka amin'ny fomba fiasa vaovao mba hanoherana tsara ireo fandrahonana miha-mitombo ireo.11, 12, 13, 14Mba handaminana ireo fanamby lehibe ireo, dia mitodika any amin'ny paikady hafa toy ny fanaraha-maso biolojika, ny injeniera génétika, ary ny fitantanana vector mitambatra (IVM) ireo mpikaroka. Ireo fomba fiasa ireo dia mampiseho fampanantenana ho an'ny fanaraha-maso moka maharitra sy maharitra. Na izany aza, mandritra ny valan'aretina sy ny vonjy taitra, dia mbola zava-dehibe ny fomba simika mba hahazoana valiny haingana.
Ireo alkaloïde isoquinoline dia fitambarana heterocyclic manan-danja misy azota izay miely patrana ao amin'ny fanjakan'ny zavamaniry, anisan'izany ireo fianakaviana toa ny Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae, ary Menispermaceae.30 Ny fanadihadiana teo aloha dia nanamafy fa ireo alkaloïde isoquinoline dia manana asa biolojika sy toetra ara-drafitra isan-karazany, anisan'izany ny famonoana bibikely, ny fanoherana ny diabeta, ny fanoherana ny fivontosana, ny fanoherana ny holatra, ny fanoherana ny fivontosana, ny fanoherana ny bakteria, ny fanoherana ny katsentsitra, ny fanoherana ny viriosy, ary ny fiantraikany miaro ny atidoha.
Ato amin'ity fandalinana ity, ny sandan'ny χ² ho an'ny akora rehetra dia ambanin'ny tokonam-baravarana mitsikera, ary ny sandan'ny p dia ambonin'ny 0.05. Ireo valiny ireo dia manamafy ny fahatokisana ny tombana LC₅₀ ary mampiseho fa ny regression probabilistic dia afaka mamaritra tsara ny fifandraisana voamarika eo amin'ny fatra sy ny valinteny. Noho izany, ny sandan'ny LC₅₀ sy ny tondro poizina (TI) izay kajy mifototra amin'ny akora mavitrika indrindra (1a) dia tena azo itokisana ary mety amin'ny fampitahana ny vokatry ny poizina.
Mba hanombanana ny fifandraisan'ny 12 derivatives thiophene-isoquinolinone vao novokarina sy ny precursors 1a amin'ny lasibatra neuronal roa lehibe - acetylcholinesterase (AChE) sy ny nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) - dia nanao modely molekiola momba ny docking izahay. Ireo lasibatra ireo dia nofantenana mifototra amin'ny soritr'aretina neurotoxic hita tamin'ny fanadihadiana momba ny fahafatesan'ny larval, izay manondro ny tsy fahatomombanan'ny signal neuronal. Ankoatra izany, ny fitoviana ara-drafitra amin'ireo singa ireo amin'ny organophosphates sy neonicotinoids dia manohana bebe kokoa ny safidy tiana amin'ireo lasibatra ireo, satria ny organophosphates sy neonicotinoids dia mampihatra ny voka-dratsiny amin'ny alàlan'ny fanakanana ny AChE sy ny fampandehanana ny nAChR.
Ankoatra izany, misy akora maromaro (anisan'izany ny 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, ary 7) mifandray amin'ny SER280. Ny residu SER280 dia tafiditra amin'ny famolavolana ny firafitry ny kristaly ary voatahiry ao amin'ny firafitry ny BT7. Ity fahasamihafan'ny fomba fifandraisana ity dia manasongadina ny fahafahan'ireo akora ireo mifanaraka amin'ny toerana mavitrika, miaraka amin'ny SER280 sy GLU359 mety ho toerana vatofantsika mifanaraka amin'ny fepetra fampifandraisana. Ny fifandraisana matetika hita eo amin'ny derivatives sentetika sy ny residues fototra toy ny GLU359 sy SER280, izay singa ao amin'ny triad catalytic SER-HIS-GLU fantatra ao amin'ny acetylcholinesterase olombelona (AChE), dia manohana bebe kokoa ny petra-kevitra fa ireo akora ireo dia mety hisy fiantraikany mahery vaika amin'ny AChE amin'ny alàlan'ny fifamatorana amin'ny toerana manan-danja amin'ny catalytic.29,61,64
Tsara homarihina fa ny singa 6 sy ny singa mialoha azy 1a no naneho ny fiantraikany mahery vaika indrindra amin'ny larva amin'ny bioassay, izay mampiseho ny sanda LC₅₀ ambany indrindra amin'ireo singa ao amin'ny andiany. Amin'ny ambaratonga molekiola, ny singa 6 dia mampiseho fifandraisana manan-danja amin'ny chlorpyrifos eo amin'ny toerana GLU359, raha toa kosa ny singa 1a mifanindry amin'ny BT7 nohavaozina amin'ny alàlan'ny fatorana hidrôzenina amin'ny SER280. Samy hita ao amin'ny endrika kristalografika tany am-boalohany an'ny BT7 ny GLU359 sy SER280 ary singa ao amin'ny triplet catalytic voatahiry an'ny acetylcholinesterase (SER–HIS–GLU), izay manasongadina ny maha-zava-dehibe ny fiasan'ireo fifandraisana ireo amin'ny fitazonana ny asa manakana ny singa (Sary 10).
Ny fitoviana hita eo amin'ny toerana fifamatorana eo amin'ny BT7 derivatives (anisan'izany ny BT7 teratany sy ny BT7 namboarina indray) sy ny chlorpyrifos, indrindra amin'ny residues tena ilaina amin'ny asa catalytic, dia manondro mazava tsara ny fomba fiasa iraisana amin'ny fanakanana eo amin'ireo singa ireo. Amin'ny ankapobeny, ireo valiny ireo dia manamafy ny mety ho vitan'ny thiophene-isoquinolinone derivatives ho toy ny inhibitor acetylcholinesterase mahery vaika noho ny fifandraisany voatahiry sy mifandraika amin'ny biolojika.
Ny fifandraisana matanjaka eo amin'ny valin'ny fitiliana molekiola sy ny valin'ny bioassay larval dia manamafy bebe kokoa fa ny acetylcholinesterase (AChE) sy ny receptor acetylcholine nicotinic (nAChR) no lasibatra neurotoxic voalohany amin'ny thiophene-isoquinolinone derivatives voafintina. Na dia manome fampahalalana manan-danja momba ny fifandraisan'ny receptor-ligand aza ny valin'ny fitiliana, dia tokony ho fantatra fa ny angovo mifamatotra fotsiny dia tsy ampy hanazavana tanteraka ny fahombiazan'ny famonoana bibikely in vivo. Ny fahasamihafan'ny sandan'ny LC₅₀ eo amin'ireo singa manana toetra mitovy amin'ny fitiliana dia mety ho vokatry ny anton-javatra toy ny fahamarinan'ny metabolisma, ny fidiran'ny zavatra ao anaty vatana, ny bioavailability, ary ny fizarana amin'ny bibikely.⁶⁰,⁶⁴Na izany aza, ny endrika ara-drafitra mitombina, ny fifandraisana avo lenta amin'ny mpandray asehon'ny simulation amin'ny ordinatera, ary ny hetsika biolojika mahery vaika dia manohana mafy ny fomba fijery fa ny AChE sy ny nAChR no mpanelanelana lehibe amin'ny poizina amin'ny atidoha voamarika.
Ho famaranana, ireo akora mifangaro thiophene-isoquinolinone voafintina dia manana singa fototra ara-drafitra sy ara-paika mifanaraka amin'ny fanafody famonoana bibikely neuroactive fantatra. Ny fahafahan'izy ireo mifamatotra tsara amin'ny acetylcholinesterase (AChE) sy ny nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) amin'ny alàlan'ny mekanisma fifandraisana mifameno dia mampiseho ny mety ho vitan'izy ireo ho fanafody famonoana bibikely roa sosona. Ity mekanisma roa sosona ity dia tsy vitan'ny hoe mampitombo ny fahombiazan'ny fanafody famonoana bibikely fotsiny fa manome paikady mampanantena ihany koa handresena ireo mekanisma fanoherana efa misy, ka mahatonga ireo akora ireo ho kandidà mampanantena ho an'ny fampandrosoana ireo akora fanaraha-maso moka taranaka manaraka.
Ampiasaina hanamarinana sy hanitarana ny valin'ny fifandraisana molekiola (MD) ny simulation molekiola, izay manome fanombanana azo ampiharina kokoa sy miankina amin'ny fotoana momba ny fifandraisan'ny ligand sy ny lasibatra amin'ny toe-javatra ara-batana tena misy. Na dia afaka manome fampahalalana mialoha sarobidy momba ny toerana sy ny fifandraisana mety hitranga aza ny molekiola, dia modely statika izy io ary tsy afaka manazava ny fahafahan'ny receptor, ny dinamikan'ny solvent, na ny fiovaovan'ny fotoana amin'ny fifandraisan'ny molekiola. Noho izany, ny simulation MD dia fomba mifameno manan-danja amin'ny fanombanana ny fahamarinan-toerana sarotra, ny faharetan'ny fifandraisana, ary ny fiovan'ny endrika amin'ny ligand sy proteinina rehefa mandeha ny fotoana.60,62,71
Mifototra amin'ny toetrany ambony kokoa amin'ny fifamatorany amin'ny acetylcholinesterase (AChE) raha oharina amin'ny receptor acetylcholine nicotinic (nAChR), dia nifidy ny molekiola ray aman-dreny 1a (miaraka amin'ny sanda LC₅₀ ambany indrindra) sy ny singa thiophene-isoquinoline mavitrika indrindra 6 izahay ho an'ny simulation molekiolary dinamika (MD). Ny tanjona dia ny hanombana raha toa ka mijanona ho marin-toerana ny firafitry ny fifamatorany ao amin'ny toerana mavitrika AChE mandritra ny 100 ns simulation ary hampitaha ny fitondran-tenany amin'ny fifamatorany amin'ny an'ny chlorpyrifos sy ny rebound cocrystallized AChE inhibitor BT7.
Ny simulation dinamika molekiola dia nahitana ny fivilian-dàlana fakana salan'isa (RMSD) mba hanombanana ny fahamarinan'ny complexe amin'ny ankapobeny; ny fivilian-dàlana fakana salan'isa (RMSF) mba handinihana ny fahafahan'ny residue mivelatra; ary ny famakafakana ny fifandraisan'ny ligand-acceptor mba hamaritana ny fahamarinan'ny fatorana hidrôzenina, ny fifandraisana hydrophobic, ary ny fifandraisana ionika (Data fanampiny). Na dia nijanona tao anatin'ny elanelana marin-toerana aza ny soatoavina RMSD sy RMSF ho an'ny ligand rehetra, izay manondro fa tsy misy fiovana lehibe eo amin'ny endrika ao amin'ny complexe AChE-ligand (Sary 12), ireo paramètre ireo fotsiny dia tsy ampy hanazavana tanteraka ny fahasamihafan'ny lanjan'ny fifamatorana eo amin'ireo singa.
Fotoana fandefasana: 15 Desambra 2025